Redacción. Madrid
El Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) ha congregado en Madrid a algunos de los investigadores básicos y clínicos más relevantes del ámbito de las enfermedades neurodegenerativas para exponer y analizar los principales avances, logros y retos conseguidos en la investigación de patologías como el alzheimer y el párkinson que, conjuntamente, afectan aproximadamente a un millón de españoles, y otras menos conocidas como la enfermedad de Huntington, las ataxias degenerativas y patologías neuromusculares como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

De izda. a dcha., Mª Ángeles Pérez, gerente de Ciberned; el investigador Albert Giralt y Jesús Ávila, director científico de Ciberned.

Coincidiendo con esta cita, Ciberned convoca anualmente el Premio al Joven Investigador del Año, dotado con 3.000 euros y dirigido a promover la investigación de excelencia. En esta sexta edición, el galardón ha recaído en Albert Giralt, investigador del grupo Ciberned ubicado en el Departamento de Biología Celular, Inmunología y Neurociencias de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, por su trabajo ‘El incremento de la señalización por PKA altera la memoria de reconocimiento y la memoria espacial: papel en la enfermedad de Huntington’.

En este estudio, el equipo en el que ha participado Giralt realizó inicialmente un extensivo análisis del desarrollo de las alteraciones cognitivas en varios modelos transgénicos murinos de la enfermedad de Huntington. Observaron que se producía un aumento aberrante y sostenido de la actividad PKA –una proteína quinasa– en el hipocampo de estos ratones que coincidía con la aparición de los déficits cognitivos. Otro aspecto relevante fue que este incremento de PKA también se observó en muestras hipocampales post-mortem de pacientes.

El tratamiento crónico con el fármaco rolipram que inducía específicamente el aumento de PKA en ratones controles mimetizaba las alteraciones intelectuales previamente observadas en los ratones transgénicos. Finalmente, la inyección crónica local de un inhibidor de PKA en el hipocampo de ratones transgénicos mediante bombas osmóticas
revirtió las alteraciones cognitivas y las mejoró hasta llegar a los niveles controles.

Nuevas líneas de investigación en alzheimer

Con respecto a la enfermedad de Alzheimer, durante el VI Foro Ciberned los investigadores han intentado responder, entre otros aspectos, a dos cuestiones relacionadas con esta patología: ¿La teoría de la cascada beta-amiloide como principal causa de desarrollo de la enfermedad es una línea de investigación correcta? ¿Es el alzheimer una diabetes de tipo 3? En ambos casos, las nuevas líneas de investigación en desarrollo cobran fuerza después de que los últimos ensayos clínicos dirigidos a eliminar o reducir el acúmulo de beta-amiloide no hayan ofrecido los resultados esperados, por lo que ya se han comenzado a plantear nuevas alternativas en la comunidad científica.

Uno de los argumentos más importantes que han apoyado la hipótesis de la cascada amiloide es que las raras formas genéticas de alzheimer (<1 por ciento del total) actúan elevando los niveles de b-amiloide en el cerebro y el resto de células del organismo. Sin embargo, su aplicación a la forma común de alzheimer (99 por ciento de casos) resultaba hasta ahora incierta. Una variante muy rara en el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) encontrada en población islandesa protege de padecer alzheimer. Además, esta variante reduce la producción de amiloide en un 40 por ciento. Por tanto, si uno tiene menores niveles de amiloide a lo largo de la vida, estaría protegido de padecer alzheimer, lo que apoyaría el papel de los tratamientos anti-amiloides para esta enfermedad. No obstante, este año se han comunicado resultados negativos de dos estudios internacionales con dos tratamientos anti-amiloide en más de 2.000 pacientes con demencia debida a alzheimer.

El proyecto Signal

Aunque una primera lectura podría indicar que la hipótesis amiloide es equivocada, existe un consenso generalizado en que los tratamientos hasta la actualidad se han aplicado demasiado tarde. Por ello, los estudios actuales tienen como objetivo incluir personas sin síntomas o con síntomas muy leves.

Ciberned está llevando a cabo numerosos proyectos traslacionales sobre los efectos del b-amiloide en modelos animales y en humanos. Uno de los proyectos que se está realizando en el seno de Ciberned es el proyecto Signal, coordinado por Alberto Lleó del hospital de Sant Pau de Barcelona. Este proyecto pretende reclutar a 300 sujetos sin síntomas o síntomas leves de pérdida de memoria en 12 centros de España. En la actualidad se han reclutado ya 70. El objetivo es estudiar en detalle los cambios que acontecen en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en esas fases tempranas. Aunque existe una larga evidencia de que los niveles de la proteína b-amiloide descienden antes de que aparezcan los primeros síntomas, existen muchos otros cambios que pueden preceder o acompañar al descenso de b-amiloide, como cambios inflamatorios o de actividad de ciertas enzimas. Este proyecto además estudiará la relación de los cambios en LCR con la estructura cerebral mediante la realización de estudios de resonancia magnética.

Además, este estudio permitirá conocer con precisión los cambios que ocurren durante esta fase “silenciosa” y proporcionar nuevos marcadores que pueden servir para realizar un diagnóstico precoz y el desarrollo de tratamientos que detengan esta enfermedad.

El alzheimer, ¿una diabetes tipo 3?

Otra de las ponencias que se han expuesto durante el VI Foro Ciberned ha versado sobre la posible relación entre la enfermedad de Alzheimer y la diabetes, apuntando la posibilidad de que el Alzheimer pueda ser una diabetes de tipo 3. La premisa de la que parte el trabajo liderado por Ignacio Torres, investigador Ciberned del Instituto Cajal, es la misma: por el momento no se ha encontrado ninguna terapia basada en la reducción o la eliminación de la proteína beta-amiloide que haya resultado efectiva.

Una de las hipótesis que ha cobrado fuerza en los últimos tiempos ha sido la idea de que el Alzheimer se produce por un desajuste metabólico de las neuronas, que carecen de un soporte energético adecuado, tal como evidencian desajustes tempranos en el metabolismo cerebral de la glucosa -uno de los marcadores de la enfermedad que en la actualidad está tomando especial consideración-, básicamente por un problema de resistencia a la insulina. De ahí que recientamente se haya popularizado el término diabetes tipo 3 para describir a la enfermedad de alzheimer. ¿Pero podemos decir que la demencia de Alzheimer es una diabetes que afecta específicamente al cerebro?

Es pronto para dar una respuesta definitiva, aunque hace años algunos investigadores empezaron a profundizar en esta línea de investigación proponiendo que la resistencia cerebral a la insulina era consecuencia de una resistencia previa a una hormona de la misma familia, llamada factor de crecimiento tipo insulina 1(IGF-I). Esto podría relacionar la vinculación entre la diabetes y la enfermedad de Alzheimer (tipo 3), puesto que en la diabetes convencional el IGF-I tampoco funciona debidamente.

El equipo de investigadores liderado por Torres ha ido un paso más allá al proponer que el alzheimer se debe a una deficiencia inicial de la acción del IGF-I sobre las barreras funcionales que separan el cerebro de la sangre (formadas fundamentalmente por los vasos sanguíneos del cerebro, que son distintos a los del resto del cuerpo), lo que les ha permitido entender los mecanismos subyacentes a los factores de riesgo que ahora se asocian al alzheimer como son la obesidad, el sedentarismo, el estrés o incluso las infecciones. Todas estas situaciones inciden negativamente sobre la función del IGF-I sobre las barreras cerebrales. En segundo lugar, otras alteraciones de la enfermedad, incluída la amiloidosis o exceso de péptidos beta-amiloides, defectos en la neurogénesis y angiogénesis, inflamación, etc., se pueden explicar de forma sencilla por un desajuste de la función del IGF-I.

La clave está en la existencia de receptores híbridos para IGF-I e insulina, de los que no se conoce su papel fisiológico. El trabajo del equipo Ciberned propone que el mal funcionamiento de estos receptores a nivel cerebral –y probablemente también a nivel periférico en la diabetes tipo 2–, explicaría la enfermedad de Alzheimer como una enfermedad tanto metabólica como neurotrófica. Es decir, la disfunción tipo diabetes sería una parte del origen de la enfermedad, debido a que estos receptores están involucrados en el metabolismo de glucosa en el cerebro. La otra serían las diversas alteraciones, como la amiloidosis, típicas del alzheimer que serían producidas por una disfunción del neurotrofismo ejercido por el IGF-I a múltiples niveles.