Sandra Melgarejo. Madrid
Diversos estudios han demostrado que los compuestos activos del cannabis actúan en el organismo porque imitan la acción de unos compuestos endógenos relacionados, los endocannabinoides. Un grupo de investigadores en el que participa Manuel Guzmán, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Biología de la Universidad Complutense de Madrid y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned), investiga cómo los endocannabinoides ejercen algunos efectos importantes sobre la funcionalidad del sistema nervioso.

Manuel Guzmán.

“Nos interesa entender cómo los endocannabinoides controlan algunos procesos del cerebro, como la generación de células nerviosas durante el desarrollo o la supervivencia de las neuronas. De hecho, uno de los posibles efectos terapéuticos de los cannabinoides, que mimetizan la acción de los endocannabinoides, es el posible efecto neuroprotector de estas sustancias”, explica Manuel Guzmán a Publicación Médica de Neurología.

Cuando se creó el Ciberned, este grupo, con el que colaboran otros centros coordinados desde la Universidad Complutense, comenzó a estudiar si los cannabinoides pueden ser compuestos neuroprotectores o si los endocannabinoides son un sistema neuroprotector de la enfermedad de Huntington. “Desde hace tiempo se sabía que los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1) disminuyen en expresión en la enfermedad de Huntington, tanto en modelos animales como en pacientes. En concreto, en pacientes con enfermedad de Huntington se veía que en los ganglios basales había una disminución muy importante de estos receptores cannabinoides”, detalla Guzmán.

En este sentido, lo que se plantearon en el estudio ‘Loss of striatal type 1 cannabinoid receptors is a key pathogenic factor in Huntington’s disease’, publicado en Brain, fue si esa caída de los receptores CB1 podría hacer perder a las neuronas resistencia frente al daño que produce la enfermedad. “Esta era la hipótesis de partida y la respuesta que hemos obtenido es que sí, al menos en los modelos animales estudiados”, afirma el investigador.

Para llegar a esta conclusión, trabajaron en ratones modelos de la enfermedad de Huntington con pérdida de función cannabinoide y con ganancia de función. “Cuando bloqueamos el receptor cannabinoide, la enfermedad progresa más rápidamente. Por el contrario, cuando lo activamos, se atenúan los síntomas de la enfermedad, se previene la atrofia de los núcleos cerebrales y mejoran los parámetros moleculares de la enfermedad”, indica Guzmán. Así, “los receptores cannabinoides pueden, en efecto, ser protectores de la enfermedad de Huntington, de manera que, si se pierden en etapas tempranas de la enfermedad, este proceso puede hacer que las neuronas sean más susceptibles al daño”, asegura.

La alteración genética de la enfermedad disminuye la expresión del receptor

Una vez comprobado que en los modelos animales y en los pacientes había una pérdida de receptores cannabinoides, los investigadores se plantearon cómo la causa genética de la enfermedad, esto es, la mutación de la huntingtina, podía conducir a una disminución en la expresión del receptor CB1. “Hemos dado con un factor regulador de la transcripción, la molécula REST (repressor element 1 silencing transcription factor), que regula la expresión de genes. La huntingtina mutada afecta a la funcionalidad de la proteína REST y esto hace que el gen del receptor CB1 se exprese con mayor dificultad”, explica Manuel Guzmán.

En resumen, “determinamos que el receptor CB1 es protector en la enfermedad de Huntington, de manera que la pérdida del CB1 hace que las neuronas sean más sensibles al daño. Por otro lado, descubrimos que la huntingtina mutada es capaz de alterar la funcionalidad de la proteína REST, implicada en el control de la expresión de genes, lo que hace que el receptor CB1 no pueda expresarse correctamente y, por lo tanto, disminuyan sus niveles”, concreta el investigador.

Con respecto a las posibles aplicaciones clínicas de estos hallazgos, Guzmán comenta que “el uso de agonistas cannabinoides que activen el receptor CB1 en pacientes con enfermedad de Huntington,  especialmente en etapas tempranas de esta, podría atenuar la progresión de la enfermedad y protegerles del daño neuronal”. Para evaluar esta hipótesis ya se encuentran en contacto con grupos de investigadores clínicos para tratar de llevar a cabo “un estudio clínico con agonistas cannabinoides en pacientes con enfermedad de Huntington, para comprobar si estos compuestos exhiben un buen perfil de seguridad y mejoran los síntomas clínicos y algunos biomarcadores de la enfermedad”.